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基于受体库的药物结合能力研究与生物大分子的分子动力学模拟



药物性能不仅取决于药效,而是依赖于药效和毒副作用等指标的平衡。目前,评估化合物与特定受体结合能力的研究手段比较完善,但是充分评估药物分子与各种蛋白质的结合能力还面临很大的困难。在毒副作用研究方面尚未具备理性设计能力,只能通过昂贵的动物实验进行评估。在投资巨大的临床研究阶段,大批候选药物因为毒副作用而退出临床,带来巨额损失。

生命体系中存在大量且多样的生物大分子,各种生物大分子相互作用形成复杂的生物网络。药物分子发挥作用的物质基础是药物分子与蛋白质相互作用,对相应生物网络发挥调控作用。评估药物与数千个受体的结合能力,目前无法通过实验研究实现,分子对接(DOCK)是研究小分子与蛋白质相互作用的常用工具之一,被广泛用于快速评估小分子与受体的结合能力。

在神威蓝光高性能计算机系统上,中科院上海药物所利用优化后的DOCK虚拟药物筛选软件,使用40个申威16010处理器可4天内完成寨卡病毒的虚拟药物筛选(若使用实验室128CPUSGI Origin3800进行同等规模分子对接工作,需要超过四年的时间才能完成),极大地提高了工作进度,为相关研究节省了大量宝贵时间。

分子动力学模拟是一套在生物学、流体力学等领域中广泛应用的研究方法,主要是依靠牛顿力学来模拟分子体系的运动,以在由分子体系的不同状态构成的系综中抽取样本,从而计算体系的构型积分,并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量和其他宏观性质。在生物学研究领域中,运用分子动力学研究生物大分子,如蛋白质等物质在生物体内的动态过程,进而研究蛋白质的作用机理,并在此基础上进行基于结构的药物设计。

在神威蓝光高性能计算机系统上,采用GROMACS-4.5.3软件对老年痴呆症相关的多肽体系、糖尿病相关的胰岛素等体系进行了分子动力学模拟,以期从原子水平研究相关疾病的发病机理。最大并行规模达30万处理器核,并行可扩展性较好。

用户单位:上海药物所


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